Quarta-Feira - 29/07/2015
   
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DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA

DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA


Introdução

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é seguramente antiga, contudo de interesse científico e clínico bem mais recente. Há muitas décadas já se descrevia uma maior freqüência de cirrose hepática em necrópsias de obesos, e, quando no quadro histológico destes pacientes predominava esteatose associada a achados necro-inflamatórios, o diagnóstico de hepatite alcoólica era feito sem hesitação, mesmo quando não havia história de etilismo crônico. Posteriormente, alterações histológicas similares às da hepatite alcoólica foram descritas em pacientes que haviam sido submetidos à cirurgia de bypass intestinal, para tratamento de obesidade grave, chamando a atenção mais uma vez para a possibilidade desta forma de doença do fígado em não etilistas.         
Em 1980, Ludwig e colaboradores sugeriram a denominação de esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) ou nonalcoholicsteatohepatitis (NASH) para essa doença e a definiram como uma condição clínico-patológica, que apresentava dados histológicos similares aos encontrados na hepatite alcoólica, em pacientes sem história de alcoolismo crônico. A EHNA/NASH é hoje considerada a forma mais progressiva da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), condição clínica multifatorial e de amplo espectro clínico-histológico, que inclui a esteatose, a esteato-hepatite, a cirrose e o carcinoma hepatocelular.

Epidemiologia

A prevalência da DHGNA ao redor do mundo parece sofrer influência tanto de variações geográficas como do tipo de estudos realizados, se considerados dados de necrópsias, biópsias ou métodos de imagem. Estima-se que entre 10 e 51% dos indivíduos com peso normal sejam portadores de DHGNA, razão pela qual vem sendo sido considerada a mais freqüente doença de fígado da atualidade. Ocorre em qualquer idade, incluindo crianças e adolescentes, sem predomínio de sexo, e está relacionada a diversos fatores de risco, considerados como primários.

Fatores de risco primários
 
Os mais freqüentes são obesidade, diabetes mellitus tipo II e hiperlipidemia. Como estes fatores comumente se associam à Síndrome Metabólica (hipertensão arterial, obesidade, hiperglicemia e dislipidemia - HDL colesterol baixo e triglicérides alto) tem sido sugerido que a DHGNA (esteatose e/ou esteato-hepatite) seja considerada como mais um dos componentes desta síndrome.


Fatores de risco secundários

a) Cirurgias abdominais como derivação bilidigestiva, gastroplastia ou bypass jejuno-ileal, ressecção extensa do intestino delgado; 
b) Drogas e entre elas a amiodarona, nifedipina, tamoxifeno, cloroquina, corticosteróide e estrógenos;
c) Exposição crônica a produtos químicos;
d) Lipodistrofia, doença de Wilson, abetalipoproteinemia, galactosemia, tirosinemia, doença de Weber-Christian e doença celíaca; 
e) vírus C da hepatite (VHC). Na relação entre o VHC e a DHGNA é descrita uma maior freqüência do genótipo 3 do VHC, que parece ter um papel no desenvolvimento da esteatose.

Patogênese

Com base em estudos clínicos e experimentais, vários mecanismos e múltiplos fatores têm sido propostos para explicar patogênese da DHGNA. A teoria das etapas ou “hits” considera que no desenvolvimento da DHGNA inicialmente aparece a esteatose, e nas etapas seguintes a esteato-hepatite, fibrose e cirrose, que pode se associar ao carcinoma hepatocelular. Na etapa inicial a resistência à insulina (RI) e o hiperinsulinismo podem contribuir para a esteatose hepática por diferentes mecanismos:  a) favorecimento da lipólise periférica, com aumento de captação de ácidos graxos pelo fígado; b) estímulo da síntese hepática de ácidos graxos; c) interferência na beta-oxidação mitocondrial de ácidos graxos, que induz a um maior acúmulo destes ácidos livres e esterificados no fígado. Na etapa seguinte, ou desenvolvimento da esteato-hepatite, há envolvimento de vários fatores: produção anormal de citocinas, estresse oxidativo, PPAR alfa (roxisome proliferator-activated receptor-alfa) e alterações no metabolismodo ferro. Entretanto, é também possível, que as alterações que acompanham a resistência à insulina tenham participação na patogênese da esteato-hepatite. Entre estas, as alterações nos níveis de leptina, liberação de citocinas como interferon, TNF-± e interleucina-10 e o aumento da expressão da CYP2E1 – uma lipoxigenase microssomal.

Quadro clínico

Estima-se que 40 a 100% dos indivíduos portadores de DHGNA sejam assintomáticos. Os sintomas são, na maioria, inespecíficos, como desconforto no epigástrio ou no hipocôndrio direito. O dado mais comum ao exame físico é hepatomegalia, mas no estágio de cirrose a DHGNA pode apresentar sinais de insuficiência hepática. As alterações bioquímicas mais freqüentes são as alterações nos níveis séricos das aminotransferases (ALT e AST) e da GGT (gama-glutamil-transpeptidase). Estas alterações atingem em geral níveis entre 1,5 a 3,0 vezes o valor de referência. Albumina e bilirrubina geralmente encontram-se dentro dos limites da normalidade. Ferritina sérica pode estar elevada, mas a maioria dos casos tem saturação de transferrina normal.

Diagnóstico

Existem critérios que podem contribuir para o diagnóstico de DHGNA: a) história negativa ou de ingestão ocasional de bebidas alcoólicas (igual ou menor do que 140 g de etanol por semana); b) presença de esteatose hepática em ultra-sonografias ou em outro método de imagem; c) investigação negativa para as principais doenças hepáticas (hepatite pelos vírus B e C, hepatite auto-imune e doenças metabólicas como hemocromatose). Entretanto, somente a biópsia hepática é capaz de definir o espectro histológico da DHGNA: esteatose, esteato-hepatite e cirrose.
AVALIAÇÃO CLÍNICA: Deve incluir a história sobre consumo de álcool, informações sobre o uso de drogas, medicações, exposição a toxinas ambientais e antecedentes epidemiológicos associados aos vírus da hepatite. O exame físico deve ser completo, com atenção especial para os níveis da pressão arterial, índice de massa corpórea e circunferência da cintura. Nos casos de doença mais avançada, atenção à presença de hepatomegalia e sinais de insuficiência hepática (teleangectasias, ginecomastia e eritema palmar e icterícia).
AVALIAÇÃO LABORATORIAL: Deve incluir a dosagem das aminotransferases (ALT e AST), GGT, fosfatase alcalina, função hepática (TP, albumina) e bilirrubinas. O perfil lipídico (colesterol total, LDL, HDL e triglicérides), níveis séricos de glicemia e insulina devem também constar da avaliação porque ajudam a identificar fatores de risco e caracterizar a síndrome metabólica.
MÉTODOS DE IMAGEM: Ultra-sonografia (USG) é considerada o método de escolha para diagnóstico de esteatose. Sua especificidade é estimada de 93% para detectar esteatose hepática intensa, embora seja menor quando a esteatose é considerada leve. Tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) não são mais específicos para diagnóstico de esteatose do que a USG. A RNM é recomendada quando há necessidade de se fazer diagnóstico diferencial entre esteatosehepática focal e nódulos hepáticos malignos.
BIÓPSIA HEPÁTICA: A biópsia hepática é importante para o estadiamento da DHGNA, e para orientar o prognóstico e a terapêutica da DHGNA. Entretanto, a indicação da biópsia é consenso apenas em protocolos de investigação científica. Na rotina clínica, seu papel continua em discussão. Recomenda-se nesse casos, que a indicação seja individualizada e discutida com o paciente, analisando-se a relação custo-benefício do procedimento e considerando- se a sua importância para o diagnóstico e decisão terapêutica.
AVALIAÇÃO HISTOLÓGICA: São várias as propostas para o diagnóstico histológico da DHGNA, e a mais recente é a da Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. As Sociedades Brasileiras de Patologia (SBP) e de Hepatologia (SBH), considerando parâmetros como esteatose, inflamação lobular, balonização hepatocelular e fibrose, recomendam a seguinte classificação para a DHGNA:
1) ESTEATOSE ISOLADA;
2) ESTEATO-HEPATITE (EHNA/NASH): quando as seguintes alterações estiverem presentes: 
a) esteatose (predominantementemacrovacuolar) + balonização hepatocelular;
b) esteatose (predominantemente macrovacuolar) + fibrose perissinusoidal, mais acentuada em zonas 3.
Para o estadiamento:
• Grau 0: esteatose pura;
• Grau 1: fibrose limitada às áreas perivenulares e/ou perissinusoidais (zonas 3);
• Grau 2: fibrose perivenular com septos;
• Grau 3: septos fibrosos unindo estruturas vasculares com esboço de nódulos;
• Grau 4: cirrose.

Diagnóstico diferencial

As principais causas das doenças hepáticas devem ser avaliadas: hepatite B (HBsAg) e C (anti-VHC); hepatite autoimune (auto-anticorpos: antinúcleo, antimúsculo, antimitocôndria e anti-LKM); doença de Wilson (ceruloplasmina, cobre sérico e urinário); deficiência de alfa 1 antitripsina; hemocromatose (ferritina, saturação de transferrina). Quando indicada, a determinação das mutações dos genes da hemocromatose (C282Y e H63D).

Tratamento

A orientação do estilo de vida baseada em hábitos alimentares saudáveis, dietas equilibradas e atividade física regular têm sido consideradas as medidas mais eficazes de tratamento de pacientes com DHGNA. O controle de fatores metabólicos, como obesidade, diabetes e dislipidemia, é recomendado, utilizando-se quando necessários medicamentos indicados no tratamento específico destas condições metabólicas. A redução ponderal deve ser gradual. A perda de peso acelerada pode produzir efeitos reversos, levando a uma maior agressão hepática. Os exercícios físicos parecem modificar a estrutura dos músculos esqueléticos e reduzir a resistência à insulina (RI). Entretanto, estima-se que apenas um terço dos pacientes conseguem redução da RI somente com exercícios.
Drogas
Os resultados dos diversos ensaios terapêuticos já desenvolvidos mostram melhora bioquímica e até histológica em alguns deles. Entretanto, para a comprovação da eficácia das drogas são necessários estudos controlados e com maior número de pacientes. Por isso, recomenda-se que os pacientes com DHGNA sejam tratados em protocolos. Entre os medicamentos estudados estão aqueles denominados sensibilizadores de insulina (pioglitazona, rosiglitazona e metformina), que alguns estudos mostram melhora bioquímica e histológica. O ácido ursodesoxicólico é uma droga com potencial de eficácia, porque possui mecanismos de ação que podem ser benéficos na DHGNA. Entretanto, mais estudos talvez com doses mais elevadas ou com a sua associação de drogas necessitam ser realizados. Drogas antioxidantes como a vitamina E, betaine, N acetilcisteína, S adenosil-metionina e alguns suplementos dietéticos ou probióticos também têm sido utilizadas no tratamento da DHGNA, contudo os resultados dos estudos, na sua maioria, mostraram apenas melhora dos parâmetros bioquímicos. Mais recentemente foi sugerido o uso de antagonistas do receptor da angiotensina II em pacientes com DHGNA e hipertensão arterial.
Tratamento cirúrgico
As cirurgias bariátricas têm sido utilizadas para o controle da obesidade mórbida. No passado, a utilização do bypass jejuno-ileal foi associada ao desenvolvimento de esteatose e esteato-hepatite. Com as técnicas cirúrgicas atuais e o cuidado com a perda de peso lenta e progressiva parece diminuir este risco, contudo estudos prospectivos de pacientes obesos tratados com cirurgia são considerados necessários para conclusões a respeito da sua repercussão na DHGNA.
Tratamento da DHGNA secundária
Na DHGNA relacionada ao uso de medicamentos, o grau de toxicidade deve ser criteriosamente avaliado. Para a suspensão das drogas deve-se considerar o grau e tipo de agressão hepática e o custo-benefício desta conduta. É importante considerar a doença que está sendo tratada, a necessidade de manutenção da terapêutica e as alternativas existentes para o tratamento. Em pacientes com DHGNA relacionada à exposição a produtos petroquímicos, tem sido observada melhora do perfil bioquímico e dos padrões histológicos após o afastamento do trabalho ou da área de exposição. Contudo, este afastamento deve ser criterioso, sob o risco de trazer problemas sociais e econômicos tanto para o trabalhador envolvido quanto para as empresas.
Transplante de fígado
O transplante de fígado deve ser considerado quando os pacientes com DHGNA desenvolvem insuficiência hepática. Os resultados iniciais são considerados satisfatórios, embora a esteatose e a esteato-hepatite possam recorrer no fígado transplantado.

História natural

A DHGNA apresenta amplo espectro potencial de evolução para formas mais graves como cirrose. Entretanto, ainda não está bem definida sua história natural e prognóstico. São considerados como principais preditores de progressão da doença ou maior probabilidade de evolução para fibrose a idade maior que 45 anos, o índice AST/ALT > 1, e a presença de obesidade e/ou diabetes.

Helma Pinchemel Cotrim
CRM - BA 4235
Professora Adjunta – Doutora da Faculdade de Medicina da Bahia - Universidade Federal da Bahia (UFBA)
Coordenadora do Grupo de Estudos da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica da Sociedade Brasileira de Hepatologia 
 
 
Fonte: www.sbhepatologia.org.br 

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